Un team di ricerca italo-francese ha identificato una nuova sindrome genetica del neurosviluppo, causata da varianti con perdita di funzione in entrambe le copie del gene GIT1. Lo studio, pubblicato sulla rivista Brain dell'Oxford University Press, è stato condotto dall'IRCCS Oasi Maria SS. di Troina in collaborazione con l'Università degli Studi di Catania e l'IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma. La condizione è stata riconosciuta in nove pazienti di tre famiglie, due italiane e una francese, e si manifesta con microcefalia, alterazioni cerebrali alla risonanza magnetica, grave disabilità intellettiva, caratteristiche morfologiche riconoscibili del volto, ritardo della crescita intrauterina e bassa statura. I risultati identificano GIT1 come nuovo gene-malattia nell'uomo, ampliando l'elenco delle cause genetiche note di disabilità intellettiva ereditaria.
Dal caso clinico all'identificazione del gene
Il punto di partenza è il lavoro della dott.ssa Pinella Failla e dei colleghi dell'IRCCS Oasi di Troina, che seguivano una numerosa famiglia consanguinea con più persone affette da disabilità intellettiva. Casi analoghi sono emersi in una seconda famiglia italiana seguita nello stesso istituto e, attraverso il confronto con altri ricercatori, in una famiglia francese. Il prof. Marco Fichera, insieme ai biologi dei Laboratori di Genetica medica dell'Oasi di Troina e del Policlinico G. Rodolico-San Marco di Catania, ha individuato la regione cromosomica coinvolta attraverso una mappatura estesa all'intero genoma con analisi di linkage. Il sequenziamento dell'esoma ha poi portato al gene GIT1, la cui candidatura è stata confermata indipendentemente anche dal gruppo di Roma.
Rac1 e il modello zebrafish confermano il meccanismo
Il contributo del dott. Marco Tartaglia e del suo gruppo all'IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma ha spostato la ricerca dal dato genetico al meccanismo biologico. Gli studi funzionali in vitro e in vivo su modello zebrafish hanno confermato il ruolo causale delle varianti patogenetiche di GIT1. La perdita di funzione del gene riduce l'attività della proteina Rac1 e altera la dinamica del citoscheletro, la struttura che regola forma, adesione e movimento delle cellule. Nel modello animale sono emerse alterazioni dello sviluppo coerenti con il quadro clinico osservato nei pazienti, un dato che rafforza il legame tra la variante genetica e i sintomi. La caratterizzazione molecolare pone le basi per interpretare in modo mirato varianti finora considerate di significato incerto in altri pazienti con disabilità intellettiva.
Il progetto rientra nelle attività di ricerca dedicate ai pazienti pediatrici orfani di diagnosi della Rete IDEA, la rete pediatrica degli IRCCS finanziata dal Ministero della Salute e sostenuta dal Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza - Italia Domani. Un ruolo importante ha avuto anche la piattaforma di ricerca congiunta tra l'Università degli Studi di Catania e l'IRCCS Oasi di Troina. Prima di questo studio, i quadri clinici osservati nei nove pazienti erano rimasti senza una diagnosi genetica precisa. L'inserimento di GIT1 nel novero dei geni-malattia noti nell'uomo consente ora di sottoporre a test genetico altri pazienti con quadri clinici sovrapponibili, migliorando la consulenza alle famiglie e la presa in carico clinica.
Domande frequenti
Che cos'è la nuova sindrome genetica identificata dal team italo-francese?
La sindrome è una nuova malattia genetica del neurosviluppo causata da varianti con perdita di funzione in entrambe le copie del gene GIT1. Si manifesta con microcefalia, disabilità intellettiva grave, alterazioni cerebrali, caratteristiche morfologiche del volto, ritardo della crescita intrauterina e bassa statura.
Come è stata scoperta la relazione tra il gene GIT1 e la disabilità intellettiva?
La relazione è stata individuata attraverso studi di mappatura genomica e sequenziamento dell'esoma in famiglie con casi di disabilità intellettiva. Gli studi funzionali, anche su modello animale zebrafish, hanno confermato che le varianti di GIT1 causano alterazioni compatibili con i sintomi osservati nei pazienti.
Quanti pazienti e famiglie sono stati coinvolti nello studio?
La condizione è stata identificata in nove pazienti appartenenti a tre famiglie, due italiane e una francese, tutte seguite da diversi centri di ricerca coinvolti nel progetto.
Quali sono le implicazioni cliniche della scoperta del gene GIT1 come nuovo gene-malattia?
L'inserimento di GIT1 tra i geni-malattia consente di sottoporre a test genetico altri pazienti con sintomi simili, migliorando la consulenza genetica e la presa in carico clinica delle famiglie. Inoltre, la scoperta permette una diagnosi più precisa nei casi di disabilità intellettiva ereditaria.
Che ruolo hanno avuto le collaborazioni internazionali nella ricerca?
La collaborazione tra istituti italiani e francesi, coordinata dall'Ospedale Bambino Gesù, è stata fondamentale per identificare casi analoghi in diverse famiglie e confermare i risultati. La condivisione di dati e competenze ha permesso di ampliare la comprensione della malattia e dei suoi meccanismi genetici.
