Un singolo gene decide se le cellule del tumore al pancreas restano vulnerabili alle cure o si trasformano in forma aggressiva e invisibile al sistema immunitario. Lo scrive su Nature Genetics del 13 ottobre il gruppo di Despoina Kalfakakou del Perlmutter Cancer Center di New York, che ha analizzato 443.451 singole cellule prelevate da 62 tumori di 56 pazienti, inclusi sei casi con biopsie prima e dopo la chemioterapia.
Il gene Myc come interruttore della resistenza
Il bersaglio si chiama Myc, amplificazione focale sul cromosoma 8q24. Nei cloni in cui Myc è iperattivo le cellule passano dal sottotipo *classical*, meno aggressivo, al sottotipo *basal*, che resiste alla chemioterapia e metastatizza di più. In parallelo si spengono i programmi di risposta immunitaria: aumenta l'attività del gene TIGIT, che aiuta il tumore a nascondersi dai linfociti, e cala quella di PD1, bersaglio delle immunoterapie standard. È la spiegazione molecolare di perché le terapie anti-PD1 che funzionano in altri tumori hanno dato risultati scarsi sul carcinoma duttale pancreatico.
Negli esperimenti su modelli murini e su cellule umane primarie il silenziamento di Myc inverte il processo: le cellule tornano al profilo classical, i programmi immunitari si riaccendono e il tumore ridiventa aggredibile. Un meccanismo che apre la strada alla combinazione tra inibitori di Myc, già in trial clinico, e immunoterapie di nuova generazione contro TIGIT. Secondo gli autori, agire contemporaneamente sui due interruttori potrebbe superare la plasticità che oggi rende quasi inutili i trattamenti nel medio-lungo periodo.
Perché il dato italiano pesa più della media europea
In Italia il carcinoma pancreatico ha fatto 13.585 nuove diagnosi nel 2024, divise quasi a metà tra uomini (6.873) e donne (6.712), con circa 15 mila decessi all'anno. La sopravvivenza netta a cinque anni dalla diagnosi resta all'11 per cento negli uomini e al 13 per cento nelle donne. È la quarta causa di morte oncologica nel Paese e, secondo le proiezioni degli oncologi, potrebbe salire al secondo posto entro cinque anni.
I dati, aggiornati dal rapporto I numeri del cancro in Italia 2025 del Ministero della Salute, raccontano una malattia che continua ad aumentare: più 2 per cento negli uomini e più 3 per cento nelle donne nel 2025. La diagnosi precoce resta rara perché la patologia è silenziosa: solo una minoranza dei pazienti arriva alla chirurgia in tempo utile, e la finestra di efficacia dei farmaci oggi disponibili si chiude in pochi mesi proprio per il meccanismo di riprogrammazione descritto dallo studio di New York.
Cosa cambia per la ricerca sulle immunoterapie
La mappa pubblicata su Nature Genetics - Clonal heterogeneity in human pancreatic ductal adenocarcinoma cambia il modo di pensare al pancreas. Non c'è una sola popolazione di cellule, ma da 2 a 11 cloni geneticamente distinti dentro ogni singolo tumore, che si riorganizzano durante la chemioterapia. Il campione di sei pazienti con biopsie prima e dopo il trattamento mostra proprio questa plasticità, finora intuita ma mai misurata a questa risoluzione.
L'approccio ricorda quello usato nell'atlante da 6,3 milioni di cellule sul cervello anziano: ricostruire la storia della malattia una cellula alla volta, invece di guardare al tumore come a un blocco uniforme. E conferma, su un'altra patologia, quanto osservato dal Salk Institute sul ruolo paradossale del sistema immunitario nei tumori: la risposta immunitaria può essere disinnescata o persino sfruttata dalle cellule maligne, anziché respingerle.
Per i pazienti italiani la ricaduta è a medio termine: i trial clinici sugli inibitori di Myc e sugli anticorpi anti-TIGIT sono già aperti nei principali centri oncologici europei e statunitensi, e il prossimo passo sarà testarli in combinazione proprio sul carcinoma duttale. Nel frattempo lo stesso principio della lettura cellula per cellula sta cambiando campi lontani dall'oncologia, dalla fisiologia animale alle cellule vive di un pesce antartico osservate per la prima volta.
Domande frequenti
Qual è il ruolo del gene Myc nel tumore al pancreas?
Il gene Myc agisce come un interruttore che determina se le cellule tumorali restano sensibili alle cure o si trasformano in una forma più aggressiva e resistente. Quando Myc è iperattivo, le cellule passano a un sottotipo che resiste alla chemioterapia e si nasconde dal sistema immunitario.
Perché le immunoterapie standard risultano poco efficaci contro il carcinoma pancreatico?
Le immunoterapie anti-PD1 sono poco efficaci perché, nei tumori con Myc iperattivo, si attivano meccanismi che spengono la risposta immunitaria e aumentano l'attività di geni come TIGIT, che aiutano il tumore a sfuggire ai linfociti.
Quali prospettive offre la ricerca su Myc e TIGIT per nuovi trattamenti?
Combinare inibitori di Myc e immunoterapie anti-TIGIT potrebbe superare la resistenza e la plasticità delle cellule tumorali, rendendo i trattamenti più efficaci. Studi clinici su queste combinazioni sono già in corso nei principali centri oncologici.
Qual è la situazione del carcinoma pancreatico in Italia secondo i dati recenti?
Nel 2024 sono state registrate 13.585 nuove diagnosi e circa 15.000 decessi annuali, con una sopravvivenza a cinque anni dell'11-13%. È la quarta causa di morte oncologica in Italia e i casi sono in aumento, soprattutto a causa della diagnosi spesso tardiva.
Cosa si intende per plasticità delle cellule tumorali descritte nello studio?
La plasticità indica la capacità delle cellule del tumore di cambiare identità genetica e comportamento in risposta ai trattamenti, passando da forme sensibili a forme resistenti. Lo studio ha evidenziato che all'interno di ogni tumore possono coesistere diversi cloni che si riorganizzano durante la chemioterapia.
Come cambia l'approccio alla ricerca grazie alla mappatura cellulare del tumore?
Analizzare il tumore cellula per cellula permette di comprendere meglio l'eterogeneità e l'evoluzione della malattia, superando la visione del tumore come un blocco uniforme. Questo approccio apre nuove strategie terapeutiche più mirate e personalizzate.
