Il virus dell'influenza A, quando infetta una cellula umana, dissolve strutture specifiche del nucleo chiamate paraspeckles per rubarne le proteine e replicarsi. Lo hanno mostrato ricercatori dell'EMBL di Amburgo e del Fmp di Berlino su Nature Microbiology, osservando per la prima volta il meccanismo dall'interno di cellule vive e intatte, non frantumate in laboratorio come nelle tecniche precedenti.
Come è stata osservata la strategia del virus
Fino ad oggi lo studio delle interazioni tra proteine virali e proteine cellulari richiedeva di rompere la cellula prima delle misure, con il rischio di rilevare contatti che nel contesto reale non avvengono mai o di perdere quelli fragili e localizzati. Il gruppo guidato da Jan Kosinski dell'EMBL e da Boris Bogdanow del Fmp (oggi al Charité di Berlino) ha adattato una tecnica di cross-linking mass spectrometry ai contesti di infezione, applicandola a cellule intatte. I dati sperimentali sono stati combinati con una versione modificata di AlphaFold, l'algoritmo per la previsione delle strutture proteiche premiato con il Nobel, ottenendo modelli tridimensionali di come le proteine virali e umane si incastrano fisicamente. Il risultato è la prima mappa dettagliata dei contatti tra virus e cellula ospite dentro una cellula viva. Sono emerse due strategie principali: il virus usa proteine dell'ospite per preparare l'emoagglutinina, la sua proteina di superficie, e dissolve i paraspeckles nel nucleo per liberare proteine leganti l'RNA di cui ha bisogno per copiarsi.
Lo stesso bersaglio in ogni ceppo testato
Il dato più significativo dello studio è che la dissoluzione dei paraspeckles avviene in modo consistente in tutte le linee cellulari e in tutti i ceppi influenzali analizzati dal gruppo. Iuliia Kotova, prima firmataria della ricerca e oggi al Politecnico federale di Zurigo, l'ha detto esplicitamente: non si tratta di un effetto collaterale, ma di una strategia. È una differenza sostanziale rispetto ai bersagli molecolari finora conosciuti, molti dei quali variano da un sottotipo virale all'altro e obbligano a riformulare vaccini e antivirali stagione per stagione. I paraspeckles sono organelli senza membrana, composti da RNA lunghi non codificanti e da un gruppo di proteine leganti l'RNA. La loro conservazione nelle cellule umane li rende un bersaglio farmacologico interessante: intervenire sulla loro formazione o stabilità, invece che su una proteina virale mutabile, punta a un meccanismo dell'ospite che il patogeno non può aggirare facilmente cambiando genoma. Lo studio segnala anche un secondo vantaggio per l'aggressore: alcuni dati indicano che i paraspeckles contribuiscono alla risposta antivirale delle cellule, quindi la loro dissoluzione indebolisce anche una parte della difesa immunitaria innata. La logica di identificare un bersaglio molecolare comune richiama quella di altre scoperte biomediche europee recenti, come la sindrome del neurosviluppo legata al gene GIT1 identificata dal Bambino Gesù in nove pazienti di tre famiglie italiane e francesi.
Cosa cambia per farmaci e vaccini
L'influenza stagionale causa fino a 650mila decessi respiratori all'anno nel mondo secondo le stime WHO del 2017 sulla mortalità globale da influenza, con 3-5 milioni di casi gravi. In Italia la sorveglianza integrata coordinata dall'Istituto superiore di sanità - sorveglianza mortalità influenza documenta ogni anno un eccesso di mortalità nelle settimane di picco, in particolare negli ultrasessantacinquenni. I vaccini attuali proteggono soltanto verso ceppi previsti mesi prima, con efficacia variabile e la necessità di aggiornamenti annuali. Un farmaco che intervenga sulla stabilità dei paraspeckles potrebbe funzionare a prescindere dalla variante circolante, con un profilo terapeutico più simile a quello degli antivirali ad ampio spettro che dei vaccini stagionali. Gli stessi autori sottolineano che la tecnica di mappatura in cellula viva è replicabile su altri patogeni, un vantaggio che può accelerare l'identificazione di bersagli comuni ben oltre l'influenza.
Il prossimo passo dichiarato dai gruppi di Amburgo e Berlino è mappare le interazioni virus-cellula lungo l'intero ciclo di infezione, non in un singolo istante. La stessa impostazione di ricerca strutturale su larga scala si sta espandendo in altri ambiti della scienza europea, dall'aggiornamento della struttura dei bracci esterni della Via Lattea a 19 kpc al catalogo dei quasar dell'alba cosmica passato da 10 a 41 grazie a Euclid.
Domande frequenti
Cosa sono i paraspeckles e perché sono importanti nell'infezione da virus influenzale?
I paraspeckles sono strutture del nucleo cellulare composte da RNA lunghi non codificanti e proteine leganti l'RNA. Sono importanti perché il virus dell'influenza li dissolve per rubare le proteine necessarie alla sua replicazione, indebolendo anche la risposta antivirale della cellula.
In che modo questa scoperta potrebbe influenzare lo sviluppo di nuovi farmaci contro l'influenza?
La scoperta suggerisce che farmaci mirati alla stabilità dei paraspeckles potrebbero essere efficaci contro tutti i ceppi influenzali, indipendentemente dalle loro variazioni. Questo approccio potrebbe portare a terapie ad ampio spettro, superando la necessità di aggiornare i vaccini ogni anno.
Qual è la novità della tecnica utilizzata per studiare le interazioni tra virus e cellula?
I ricercatori hanno adattato la cross-linking mass spectrometry a cellule vive e intatte, combinandola con AlphaFold per modellare le strutture 3D delle interazioni proteiche. Questo ha permesso di osservare i meccanismi del virus direttamente all'interno di cellule vive, con una mappatura dettagliata mai ottenuta prima.
Perché la dissoluzione dei paraspeckles rappresenta una strategia comune a tutti i ceppi di influenza analizzati?
Lo studio mostra che la dissoluzione dei paraspeckles avviene in modo consistente in tutte le linee cellulari e ceppi testati, indicando che si tratta di una strategia fondamentale del virus e non di un effetto collaterale. Questo rende i paraspeckles un bersaglio potenzialmente universale per future terapie.
Quali vantaggi offre la nuova mappatura delle interazioni virus-cellula rispetto alle tecniche precedenti?
La nuova mappatura permette di studiare le interazioni in cellule vive, evitando artefatti causati dalla rottura delle cellule. Consente di identificare contatti proteici reali e fragili, migliorando la comprensione dei meccanismi di infezione e dei possibili bersagli farmacologici.
Come potrebbe evolvere la ricerca su questo tema nei prossimi anni?
I ricercatori intendono mappare le interazioni virus-cellula durante l'intero ciclo di infezione e applicare queste tecniche anche ad altri patogeni. Questo potrebbe accelerare la scoperta di bersagli comuni e nuove strategie terapeutiche per diverse malattie infettive.
