Nell'ovulo appena fecondato il nucleo della madre e quello del padre non si fondono subito. Per ore restano separati in due strutture distinte, i pronuclei. Questo avviene nei mammiferi, uomini inclusi, ed era noto da decenni. La domanda senza risposta era: perché? Lo studio pubblicato su Nature da Kyogoku Hirohisa, biologo dello sviluppo dell'Università di Kobe, con collaboratori di RIKEN e dell'Università di Kyushu, risponde: i due nuclei si sfidano in una gara per assorbire i fattori di crescita disponibili nel citoplasma.
La gara che preserva le marcature del genoma
Ogni pronucleo recluta fattori citoplasmici che ne regolano le dimensioni. Finché la competizione dura, entrambi restano relativamente compatti. Le dimensioni non sono un dettaglio morfologico: i nuclei più piccoli conservano le modificazioni istoniche, le etichette chimiche sulle proteine attorno a cui si avvolge il DNA. Queste marcature orientano quali geni saranno attivi nelle primissime divisioni cellulari e sono indispensabili perché lo sviluppo embrionale proceda correttamente.
Il team di Kobe ha dimostrato la relazione causa-effetto forzando la fusione prematura dei due pronuclei in embrioni di topo. Il nucleo unico risultante era più grande e perdeva le marcature degli istoni trimetilati. La percentuale di embrioni che si sviluppavano fino al termine si riduceva rispetto ai controlli normali. Per isolare la competizione come fattore determinante, i ricercatori hanno poi introdotto un terzo pronucleo negli embrioni già fusi: la rivalità ricominciava, il volume nucleare si riduceva e parte delle marcature veniva parzialmente ripristinata.
Il potenziale di sviluppo degli embrioni con un solo pronucleo (1PN) può essere recuperato non solo ripristinando la competizione nucleare, ma anche con approcci farmacologici che correggono la perdita di marcature epigenetiche. Una strada di ricerca che nessun protocollo clinico ha ancora esplorato in modo sistematico.
Cosa significa per i 109.000 cicli italiani di PMA
Secondo il Registro Nazionale PMA dell'Istituto Superiore di Sanità, nel 2022 in Italia sono stati eseguiti 109.755 cicli di procreazione medicalmente assistita, con un tasso di gravidanza del 33% ogni 100 trasferimenti embrionali. I bambini nati da PMA rappresentano il 4,25% del totale dei nati italiani. Nei laboratori di embriologia, gli embrioni con un solo pronucleo (1PN) vengono già da anni scartati o trattati con cautela, perché storicamente associati a sviluppo anomalo.
Lo studio di Kobe fornisce la spiegazione molecolare di questa prassi: senza due nuclei in competizione, il meccanismo che preserva le marcature istoniche non si attiva. Le implicazioni vanno però oltre la conferma di una regola già applicata. Anche negli embrioni con due pronuclei regolari, la dinamica di volume pronucleare - la velocità di crescita di ciascun nucleo e la dimensione che raggiunge prima della fusione - potrebbe diventare un parametro predittivo della qualità epigenetica, prima ancora della prima divisione cellulare.
I centri di PMA italiani dispongono già di sistemi time-lapse che fotografano l'embrione ogni pochi minuti. Tradurre le misure di volume pronucleare in un criterio di selezione clinicamente validato richiederà studi prospettici. Nel frattempo, la possibilità di correggere farmacologicamente la perdita di marcature epigenetiche aggiunge un potenziale strumento terapeutico da esplorare.
Per le coppie che affrontano cicli ripetuti senza successo nonostante embrioni morfologicamente normali, la scoperta offre una lettura molecolare inedita: non un difetto genetico visibile, ma un'alterazione del paesaggio epigenetico nelle prime ore di vita. Il meccanismo biologico è ora definito con precisione sperimentale. I laboratori di embriologia italiani hanno già gli strumenti per la prossima fase della ricerca.
Tra le altre scoperte di questa settimana scientifica: la identificazione di nuove galassie ultra-diffuse che rivoluzionano i modelli cosmologici, le immagini più nitide mai realizzate dell'universo neonato e il rilascio di GPT-4.5 agli abbonati ChatGPT Plus da parte di OpenAI.
Domande frequenti
Perché i pronuclei materno e paterno restano separati dopo la fecondazione?
I pronuclei restano separati per alcune ore perché competono per assorbire i fattori di crescita presenti nel citoplasma, mantenendo così dimensioni contenute e preservando le marcature istoniche essenziali per lo sviluppo embrionale corretto.
Qual è il ruolo delle marcature istoniche nei pronuclei durante le prime fasi dello sviluppo embrionale?
Le marcature istoniche sono etichette chimiche sulle proteine che avvolgono il DNA e regolano quali geni saranno attivi nelle prime divisioni cellulari, risultando fondamentali per il corretto sviluppo dell'embrione.
Cosa succede se i due pronuclei si fondono prematuramente?
Se la fusione avviene prima del previsto, il nucleo risultante diventa più grande e perde le marcature istoniche, riducendo così la probabilità che l’embrione si sviluppi correttamente fino al termine.
Quali sono le implicazioni di questa scoperta per la procreazione medicalmente assistita (PMA) in Italia?
La scoperta conferma la prassi di trattare con cautela o scartare gli embrioni con un solo pronucleo e suggerisce che la dinamica di volume dei pronuclei potrebbe diventare un nuovo criterio predittivo per la selezione degli embrioni di migliore qualità epigenetica.
È possibile correggere la perdita di marcature epigenetiche negli embrioni con un solo pronucleo?
Sì, lo studio suggerisce che il potenziale di sviluppo degli embrioni 1PN può essere parzialmente recuperato reintroducendo la competizione nucleare o tramite trattamenti farmacologici che ristabiliscono le marcature epigenetiche, anche se tali approcci non sono ancora applicati clinicamente.
Come potranno essere utilizzate queste nuove conoscenze nei laboratori di embriologia?
I laboratori potranno sfruttare i sistemi time-lapse già in uso per monitorare la crescita dei pronuclei e, in futuro, utilizzare i dati di volume pronucleare come criterio di selezione per gli embrioni, previa validazione clinica tramite studi prospettici.
