In Italia la sopravvivenza a cinque anni per il tumore del pancreas si ferma all'11% negli uomini e al 12% nelle donne, con 13.585 nuove diagnosi stimate nel 2024. In questo quadro pesa lo studio pubblicato il 15 luglio su Nature dalla Washington University di St. Louis: sui topi con tumore pancreatico, un farmaco mutaforma, capace di 'cambiare forma' dentro il corpo, ha portato il 90% degli animali oltre i 120 giorni di vita, contro i meno di 80 giorni ottenuti dagli anticorpi coniugati tradizionali. Il salto è netto e ha una spiegazione tecnica precisa che non riguarda una nuova molecola, ma il modo in cui i farmaci si assemblano.
Come funziona la click chemistry
Il gruppo coordinato da Patricia Ribeiro Pereira, assistant professor di radiologia al Mallinckrodt Institute, ha applicato agli anticorpi coniugati (ADC) la 'click chemistry', il metodo di assemblaggio molecolare premiato con il Nobel per la Chimica nel 2022. Ogni anticorpo viene ingegnerizzato con metà di una molecola 'click'; un secondo anticorpo, carico del principio attivo, viene somministrato circa ventiquattro ore dopo. Le due parti si agganciano solo una volta arrivate nel corpo, come due mattoncini Lego con incastro complementare. Sulla superficie della cellula tumorale si formano grappoli di anticorpi che la cellula stessa 'inghiotte' più facilmente, portando dentro dosi di farmaco molto più alte rispetto agli ADC standard. La strategia è duplice: gli anticorpi possono legarsi in due modi diversi allo stesso recettore, raddoppiando l'ancoraggio, oppure agganciarsi contemporaneamente a due recettori distinti presenti sulle cellule tumorali.
L'angolo industriale: 15 farmaci esistenti da potenziare
La svolta non sta in un principio attivo nuovo ma in una piattaforma da applicare a farmaci già in commercio. La Fda ha oggi approvato quindici anticorpi coniugati, in un mercato ADC stimato in circa 18,7 miliardi di dollari nel 2026 secondo Roots Analysis. Con questo approccio i ricercatori dichiarano di poter partire da molecole già superate dai test di sicurezza, riducendo tempi e costi di sviluppo: il collegamento chimico fra due anticorpi richiede fra uno e tre giorni di produzione, un dettaglio non secondario nella logica industriale della ricerca oncologica. La stessa piattaforma potrebbe essere utile per aggirare fenomeni di resistenza acquisita, che oggi limitano l'efficacia degli ADC nel medio periodo. E' lo stesso schema con cui la Fda ha spinto altri riposizionamenti di molecole note, come nel caso del collirio per la presbiopia approvato dalla Fda.
Pancreas, stomaco e mammella: perchè due bersagli sono meglio di uno
Il modello sperimentale ha testato tre tumori con caratteristiche molto diverse e due bersagli molecolari già noti, EGFR e HER2. Il limite storico degli ADC è che colpiscono un solo recettore per volta: nei tumori 'a mosaico', dove convivono cellule con marcatori diversi, la terapia funziona solo su una frazione della massa e la parte restante può innescare la resistenza al farmaco. Il farmaco mutaforma può legarsi in due modi diversi allo stesso recettore, raddoppiando la forza dell'urto, oppure colpire due recettori diversi contemporaneamente, coprendo più sottopopolazioni cellulari. E' questa doppia modalità a spiegare, secondo gli autori, la differenza di sopravvivenza registrata sui topi. Per il pancreas, dove il 57% dei pazienti riceve diagnosi in fase metastatica secondo la scheda tumore del pancreas della Fondazione Airc, la flessibilità potrebbe pesare in modo particolare: la variabilità genetica dei tumori pancreatici avanzati è uno dei motivi per cui molte terapie mirate falliscono dopo pochi mesi.
Il prossimo bersaglio annunciato dal team è quello dei tumori cerebrali, che pongono ostacoli enormi al passaggio degli anticorpi attraverso la barriera ematoencefalica. Sui tempi per un uso nell'uomo non ci sono date pubbliche: lo studio resta preclinico e la strada verso i primi trial di fase 1 richiederà nuove verifiche di sicurezza specifiche per l'approccio auto-assemblante.
Domande frequenti
Che cos'è la click chemistry e come viene applicata agli anticorpi coniugati?
La click chemistry è un metodo di assemblaggio molecolare che consente di collegare due componenti in modo rapido e specifico. Applicata agli anticorpi coniugati, permette di assemblare direttamente nel corpo due anticorpi complementari, migliorando l'efficacia del trasporto del farmaco alle cellule tumorali.
Quali vantaggi offre la nuova piattaforma rispetto agli anticorpi coniugati tradizionali?
La piattaforma consente di colpire contemporaneamente due recettori cellulari diversi o di raddoppiare l’ancoraggio sullo stesso recettore, aumentando la quantità di farmaco veicolata e la copertura delle diverse sottopopolazioni tumorali. Questo approccio può anche ridurre i tempi e i costi di sviluppo, utilizzando farmaci già approvati.
Quali tipi di tumori sono stati testati con questo nuovo approccio nei modelli animali?
Il modello sperimentale ha coinvolto tre tipi di tumore: pancreas, stomaco e mammella, utilizzando come bersagli molecolari EGFR e HER2. Il farmaco mutaforma ha dimostrato particolare efficacia nel tumore del pancreas nei test su topi.
Come questa strategia potrebbe superare la resistenza acquisita dei tumori agli ADC?
La possibilità di colpire due recettori differenti o di rafforzare l’ancoraggio sullo stesso recettore consente di agire su più sottopopolazioni cellulari, riducendo la probabilità che alcune cellule sfuggano al trattamento. Questo potrebbe limitare o ritardare la comparsa di resistenza ai farmaci anticorpali coniugati.
Quando sarà possibile utilizzare questa tecnologia sugli esseri umani?
Al momento, la tecnologia è ancora in fase preclinica e non esistono date pubbliche per l'inizio dei trial clinici di fase 1. Saranno necessarie ulteriori verifiche di sicurezza specifiche prima di poter avviare test sull’uomo.
Quale potenziale industriale ha questa innovazione nel settore farmaceutico?
La piattaforma può essere applicata a quindici anticorpi coniugati già approvati dalla Fda, riducendo tempi e costi di sviluppo grazie all'utilizzo di molecole già sicure. Il mercato degli ADC è stimato a circa 18,7 miliardi di dollari nel 2026, rendendo l’innovazione particolarmente interessante per l’industria farmaceutica.
