Un modello di fisica dei polimeri sviluppato a Napoli spiega perché gli ecDNA, piccoli anelli di DNA fuori dai cromosomi delle cellule tumorali, diventano potenti amplificatori di oncogeni. Lo studio, guidato da Mario Nicodemi tra INFN e Università Federico II, è pubblicato su Nature Communications e identifica un bersaglio molecolare già in fase di sperimentazione: la proteina BRD4.
Cosa sono gli ecDNA e perché contano
Le cellule tumorali contengono spesso piccole molecole di DNA circolare al di fuori dei normali cromosomi, chiamate ecDNA (extra-chromosomal DNA). Su questi anelli viaggiano oncogeni, geni che nelle cellule sane regolano la crescita ma che, quando iperattivi, spingono la massa tumorale a proliferare e a resistere alle terapie. Negli ultimi anni sono emersi come uno dei meccanismi centrali dell'aggressività di molti tumori solidi, dai gliomi al carcinoma polmonare al neuroblastoma pediatrico, e la loro presenza è stata associata a prognosi peggiori e a maggiore resistenza ai trattamenti standard. La differenza rispetto a un gene amplificato sul cromosoma è cruciale: gli anelli si duplicano e si distribuiscono in modo irregolare durante la divisione cellulare, generando in poche generazioni una diversità genetica che le terapie mirate faticano a inseguire. Fino a oggi mancava però un modello quantitativo capace di spiegare perché gli oncogeni presenti su queste molecole risultano espressi molto più di quanto giustificato dal solo aumento del numero di copie del gene.
Fisica dei polimeri, condensati e MYC
Il gruppo di Nicodemi ha applicato modelli di fisica dei polimeri, gli stessi che descrivono il comportamento delle grandi molecole in soluzione, alla dinamica degli ecDNA nel nucleo cellulare. Il risultato ribalta un'immagine intuitiva: gli anelli non fluttuano liberi nel nucleo, ma vengono mediati dalla proteina BRD4 e aggregano spontaneamente per separazione di fase, formando condensati biomolecolari, strutture dinamiche in cui la concentrazione di DNA e proteine regolatorie supera nettamente la media del nucleo.
Dentro i condensati si formano gli I-TADs (in-trans associated contact domains), domini di contatto che mettono in relazione fisica ravvicinata sequenze di DNA appartenenti a molecole diverse. Il modello prevede, e i dati sperimentali su cellule tumorali confermano, che sono proprio questi contatti a potenziare selettivamente l'attività dell'oncogene MYC e delle sue fusioni con PVT1, molto oltre l'effetto del semplice aumento del numero di copie. In altre parole, la geometria interna del condensato conta più della quantità di gene, e questo apre lo spazio a interventi che non richiedono di rimuovere il DNA aggiuntivo ma solo di rompere l'aggregato. È lo stesso terreno teorico che la Federico II sta esplorando in altri contesti oncologici: un lavoro sulla fisica statistica del tumore al seno individua una soglia critica oltre la quale scatta l'invasione.
Verificare queste ipotesi richiede tecniche di imaging spinte: un nuovo microscopio dieci volte più nitido permette ora di osservare direttamente il ripiegamento del DNA nel nucleo, offrendo dati sperimentali sempre più fini con cui confrontare i modelli teorici.
JQ1 e la prospettiva terapeutica
La stessa cornice teorica indica una via d'attacco. I ricercatori hanno simulato l'effetto di JQ1, molecola inibitrice della proteina BRD4 e riferimento sperimentale della classe dei BET-inhibitor, la stessa famiglia da cui derivano composti già in valutazione clinica per diverse forme tumorali. Le previsioni del modello sono chiare: JQ1 disperde i condensati e riduce l'espressione degli oncogeni sugli anelli extra-cromosomali. L'ipotesi è stata confermata in laboratorio, dove il trattamento con JQ1 abbassa in modo misurabile l'attività di MYC nelle cellule tumorali che portano ecDNA.
Il modello, dettagliato nel comunicato dell'Istituto Nazionale di Fisica Nucleare, quantifica anche di quanto bisogna abbassare l'attività di BRD4 per spegnere il segnale oncogenico: un'informazione utile per calibrare futuri trial clinici e per selezionare i pazienti in cui il meccanismo degli ecDNA è dominante. In pratica, questo approccio indica dove e con quale intensità intervenire, senza procedere per tentativi, riducendo il numero di combinazioni da testare in vitro e in vivo.
Il prossimo passo del gruppo napoletano è estendere il modello ad altre proteine regolatorie e ad altri tipi di condensati, per capire se lo stesso meccanismo governa oncogeni diversi da MYC. È un filone su cui la scuola italiana di fisica applicata alla biomedicina è già in prima linea, come dimostra il recente riconoscimento internazionale a Caterina Biscari.
Domande frequenti
Cosa sono gli ecDNA e quale ruolo giocano nei tumori?
Gli ecDNA sono piccoli anelli di DNA che si trovano fuori dai cromosomi nelle cellule tumorali. Queste strutture trasportano oncogeni che, quando iperattivi, contribuiscono all'aggressività del tumore e alla resistenza alle terapie.
Perché l'oncogene MYC è così attivo quando si trova sugli ecDNA?
Il modello di fisica dei polimeri mostra che gli ecDNA si aggregano in condensati biomolecolari mediati dalla proteina BRD4. All'interno di questi condensati si creano contatti fisici tra sequenze di DNA che potenziano l'attività di MYC oltre il semplice aumento del numero di copie geniche.
Come può essere contrastato l'effetto degli ecDNA nei tumori?
I ricercatori hanno individuato nella proteina BRD4 un bersaglio molecolare: l'inibitore JQ1, già in fase di sperimentazione, disperde i condensati di ecDNA e riduce l'espressione degli oncogeni come MYC, offrendo una nuova strategia terapeutica.
Qual è l'importanza del nuovo modello di fisica dei polimeri nello studio dei tumori?
Il modello consente di spiegare quantitativamente perché gli oncogeni sugli ecDNA sono particolarmente attivi e suggerisce nuovi approcci terapeutici mirati alla struttura dei condensati, anziché al semplice numero di copie geniche.
Quali strumenti tecnologici sono utilizzati per verificare queste ipotesi?
Per osservare direttamente il comportamento degli ecDNA e la formazione dei condensati, i ricercatori utilizzano avanzate tecniche di imaging, tra cui un microscopio dieci volte più nitido, che permette di visualizzare il ripiegamento del DNA nel nucleo cellulare.
Quali sono i prossimi sviluppi previsti dalla ricerca?
Il gruppo intende estendere il modello ad altre proteine regolatorie e tipi di condensati, per verificare se lo stesso meccanismo sia applicabile ad altri oncogeni oltre a MYC, ampliando così le potenziali applicazioni terapeutiche.
