Due gruppi metile sul ribozima MTR1 lo rendono fino a quindici volte più efficiente. È il risultato che il Cnr-Iom di Trieste pubblica su Nature Communications insieme al gruppo di Claudia Höbartner dell'Università di Würzburg, spiegando per la prima volta a livello atomico perché quattro atomi in più cambiano tutto.
Cosa hanno visto simulazioni e cristallografia
L'RNA in questione è un ribozima artificiale, cioè una molecola che non trascrive informazione genetica ma catalizza una reazione chimica, nello specifico una metilazione dell'RNA stesso. Aggiungere due 2'-O-metilazioni sui nucleotidi del sito attivo non partecipa alla reazione: irrigidisce la struttura, così gli atomi che devono agganciarsi restano nella posizione corretta.
Il team guidato da Alessandra Magistrato ha combinato simulazioni ibride QM/MM di dinamica molecolare con la struttura cristallografica risolta a 2,6 ångström, un dettaglio raro per un RNA modificato. È il livello di precisione che permette di dire cosa fa esattamente ogni singolo atomo durante la catalisi, e non solo di osservare che qualcosa funziona meglio.
Il primo risultato tangibile del Centro Nazionale RNA
Lo studio è firmato dal Cnr-Iom nell'ambito del Centro Nazionale per lo Sviluppo di Terapia genica e Farmaci con Tecnologia a RNA - Università di Padova, la fondazione finanziata dal PNRR con 320 milioni di euro e coordinata dall'Università di Padova. È il più grosso investimento pubblico italiano di sempre sulla chimica dell'RNA e riunisce 26 università, un ente pubblico di ricerca, 6 realtà private e 16 aziende, per un totale di 49 partner.
Al netto degli annunci, i risultati scientifici pubblicati sotto quel cappello sono ancora pochi. Il paper Aupic-Magistrato è uno dei primi a portare in copertina di una rivista internazionale il marchio del Centro Nazionale, e lo fa con un contributo di ricerca di base: capire come funziona la chimica, non ancora produrre un farmaco. Un dato che pesa in fase di rendicontazione europea, dopo mesi di rimodulazione delle scadenze PNRR sulla ricerca, e che si aggiunge alla mappa delle ricerche italiane più rilevanti del semestre.
La partnership con Würzburg conferma inoltre che i ribozimi sintetici, tema pionieristico su cui Höbartner lavora da oltre un decennio, restano un terreno in cui l'Italia entra soprattutto tramite collaborazioni europee, come già visto in altri lavori italiani a forte trazione internazionale, ad esempio l'identificazione dell'asteroide dei dinosauri con le rocce dell'Appennino. Il PNRR RNA serve a ridurre questa asimmetria.
A cosa servono i ribozimi più efficienti
Un ribozima artificiale è, in prospettiva, un editor chimico dell'RNA: può aggiungere o rimuovere metilazioni su nucleotidi specifici, correggere marchi epigenetici, spegnere segnali cellulari senza toccare il DNA. È una strada complementare a quella di CRISPR, che invece agisce sul DNA. Il problema pratico è sempre stato lo stesso: i ribozimi progettati in laboratorio sono lenti e inefficienti.
Sapere che due gruppi metile in posizione corretta bastano a moltiplicare l'attività per quindici cambia il calcolo del possibile. Gli sforzi di ottimizzazione futuri non devono ridisegnare la molecola da zero, ma cercare punti specifici in cui inserire modifiche minime. Un principio replicabile su altri ribozimi già noti, e che si aggiunge al filone della ricerca italiana su ambiente e sistemi complessi.
La stessa scoperta rafforza l'ipotesi del mondo a RNA, secondo cui molecole di RNA modificato hanno catalizzato le prime reazioni biologiche del pianeta molto prima dell'evoluzione delle proteine. Non è una prova definitiva, ma un indizio in più che le forme di vita primordiali avessero già a disposizione strumenti chimici sorprendentemente raffinati.
Il prossimo passo dichiarato dal team è testare se altre 2'-O-metilazioni possano potenziare ribozimi già usati in laboratorio. Se il principio regge oltre MTR1, il PNRR RNA avrà un ritorno scientifico misurabile prima della chiusura del programma.
Domande frequenti
Cosa sono i ribozimi e qual è la loro funzione?
I ribozimi sono molecole di RNA che non trascrivono informazione genetica, ma catalizzano specifiche reazioni chimiche. In particolare, possono agire come editor chimici dell'RNA, aggiungendo o rimuovendo gruppi metilici su nucleotidi specifici.
In che modo i due gruppi metile aumentano l'efficienza del ribozima MTR1?
L'aggiunta di due gruppi 2'-O-metile sui nucleotidi del sito attivo irrigidisce la struttura del ribozima. Questo permette agli atomi coinvolti nella catalisi di mantenere la posizione corretta, aumentando l'efficienza fino a quindici volte.
Qual è l'importanza dello studio realizzato dal Cnr-Iom e dal Centro Nazionale RNA?
Lo studio rappresenta uno dei primi risultati concreti del Centro Nazionale per lo Sviluppo di Terapia Genica e Farmaci con Tecnologia a RNA, finanziato dal PNRR. Mostra come piccole modifiche chimiche possano migliorare significativamente la funzione dei ribozimi, aprendo nuove prospettive per la ricerca di base e applicata.
Quali sono le possibili applicazioni future di ribozimi più efficienti?
Ribozimi più efficienti potrebbero essere utilizzati per modificare l'RNA in modo mirato, correggere marchi epigenetici e regolare segnali cellulari senza alterare il DNA. Inoltre, il principio scoperto potrebbe essere applicato ad altri ribozimi, rendendo la tecnologia più versatile e potente.
Lo studio supporta l'ipotesi del mondo a RNA?
Sì, la scoperta rafforza l'ipotesi che molecole di RNA modificate abbiano catalizzato le prime reazioni biologiche sulla Terra prima dell'evoluzione delle proteine. Pur non essendo una prova definitiva, costituisce un ulteriore indizio sulla complessità chimica delle forme di vita primordiali.
