Nel melanoma dei topi, spegnere una molecola prodotta dallo stesso sistema immunitario ha fatto sparire il tumore in nove casi su dieci, anche quando le cellule erano già resistenti agli anti-PD1. Il risultato arriva dal Salk Institute e riscrive parte di quello che si sapeva sul ruolo dell'interferone nella lotta al cancro.
La scoperta del laboratorio di Gerald Shadel
Lo studio, pubblicato il 10 settembre 2026 su Science - Chronic type II interferon promotes tumor growth, porta la firma del laboratorio di Gerald Shadel al Salk Institute in collaborazione con l'Università della California a San Diego. Il gruppo ha esposto cellule di melanoma a interferone di tipo I e di tipo II per periodi brevi e prolungati: nelle esposizioni acute non è cambiato nulla, in quelle croniche l'assetto energetico dei mitocondri è saltato. Il mitocondrio ha iniziato a rilasciare frammenti del proprio RNA a doppio filamento nel citoplasma, che la cellula riconosce come materiale estraneo e a cui risponde producendo interferone di tipo I. I due interferoni si sommano, alzano l'espressione dell'enzima COX-2 e fanno impennare la sintesi di prostaglandina E2, la molecola che frena le difese immunitarie dentro il tumore. Un cambio di paradigma non frequente nella ricerca di frontiera, come già visto in altri campi dove un metodo alternativo ha ricalibrato la posizione di 42.000 asteroidi vicini alla Terra.
Perché conta per l'immunoterapia anti-PD1
La monoterapia con anti-PD1 fallisce alla partenza in circa un terzo dei pazienti con melanoma metastatico, e una quota consistente di chi risponde sviluppa resistenza secondaria entro due anni. Fino a oggi il ruolo della prostaglandina E2 nel bloccare la risposta anti-tumorale era noto, ma mancava il meccanismo che collegava l'interferone alla sua sovrapproduzione. La sequenza descritta dal Salk chiude quell'anello: interferone cronico, disfunzione mitocondriale, rilascio di mtRNA, secondo interferone, COX-2, PGE2. Bloccando la sintesi di PGE2 nelle cellule di melanoma murino già resistenti agli anti-PD1, il tumore è regredito completamente e non è più tornato in nove topi su dieci. Il bersaglio farmacologico non è nuovo: gli inibitori COX-2 e l'aspirina esistono da decenni, ma il razionale per combinarli con l'immunoterapia diventa molto più preciso. Diventa anche più chiaro perché una fetta di pazienti con carico mutazionale alto, in teoria ideali per la risposta anti-tumorale, resta comunque refrattaria: se il loro tumore ha già attivato la via mtRNA-PGE2, il freno resta tirato indipendentemente da quanti antigeni sono esposti sulla superficie delle cellule malate.
Il fronte italiano sulla stessa molecola
In Italia il gruppo di Michele Maio all'Università di Siena coordina lo studio NIBIT-ML1, sostenuto dalla Fondazione AIRC, che punta a riattivare la risposta immunitaria contro il melanoma metastatico agendo sui freni epigenetici e sui checkpoint. Maio è stato tra i primi in Italia a portare in clinica gli inibitori CTLA-4 e da anni lavora su strategie per allargare la platea di pazienti che rispondono davvero alla terapia. È una delle linee dove le università italiane restano competitive: la spesa in ricerca e sviluppo degli atenei cresce più di quella delle imprese, e la biomedicina è uno dei settori dove il divario si assottiglia meno. Sul versante clinico l'idea di associare aspirina o altri inibitori COX-2 all'immunoterapia è già oggetto di sperimentazione in diversi centri europei, con protocolli che valutano l'aggiunta di celecoxib a pembrolizumab o a nivolumab. Il lavoro appena pubblicato offre una mappa molecolare precisa di quali pazienti potrebbero beneficiarne di più: quelli in cui l'interferone circolante è alto da troppo tempo e il mitocondrio ha già cambiato marcia.
Dal modello murino alla clinica la distanza resta ampia, ma il prossimo passo è già delineato: identificare nei pazienti la firma molecolare dell'esposizione cronica all'interferone e testare la combinazione con gli inibitori PGE2 nei melanomi che non rispondono agli anti-PD1.