Un consorzio americano guidato dalla Icahn School of Medicine at Mount Sinai di New York ha ricostruito l'attività di 6,3 milioni di cellule della corteccia prefrontale in quasi 1.500 donatori. È la mappa del cervello più grande mai realizzata, e mette a fuoco un punto di svolta preciso nell'invecchiamento: i 60 anni.
I nove studi che compongono l'atlante
Il progetto è nato nel 2019 nel consorzio PsychAD, finanziato dal National Institute on Aging degli Stati Uniti Il comunicato dei National Institutes of Health sull'atlante. Gli studi sono nove, coordinati dal team di Panos Roussos e pubblicati insieme sulle riviste del gruppo Nature, con la copertina riservata al lavoro principale.
Al centro c'è un atlante a singola cellula della corteccia prefrontale dorsolaterale, l'area che presiede a pianificazione, memoria di lavoro e ragionamento astratto. I 6,3 milioni di nuclei cellulari vengono da 1.494 donatori con diagnosi diverse (Alzheimer, Parkinson, schizofrenia, disturbo bipolare) e da controlli sani. La tassonomia distingue 8 classi cellulari e 67 sottotipi, con 27 subclassi principali: è la risoluzione più fine ottenuta finora su una singola area cerebrale.
A 60 anni cambia il ritmo delle cellule immunitarie
Lo studio dedicato all'intero arco della vita ha analizzato 1,3 milioni di nuclei in 284 donatori sani, dall'infanzia ai 108 anni. Emergono tre fasi molecolari nette: un rimodellamento rapido nello sviluppo iniziale, una stabilità sostanziale dai 24 anni in poi, e una riattivazione molecolare selettiva che parte intorno ai 60. A cambiare non sono i neuroni, ma le cellule immunitarie residenti, la microglia: perde il ritmo circadiano che nei giovani segue un ciclo di 24 ore coordinato, e ne adotta uno nuovo, guidato da stress cellulare e infiammazione.
Un secondo studio della raccolta aggiunge un tassello ancora più netto. Usando le mutazioni somatiche come impronte digitali cellulari, i ricercatori hanno trovato cellule provenienti dal midollo osseo nel cervello di tutti i 20 anziani esaminati: cento su cento. È la conferma diretta che una parte della popolazione microgliale, dopo una certa età, arriva dall'esterno del sistema nervoso centrale. La mappa del cervello indica quindi tre assi terapeutici precisi: sinapsi, microglia e ritmi circadiani, invece di un generico invecchiamento cellulare.
Il quadro sposta il baricentro della ricerca dalle placche amiloidi verso l'infiammazione cronica di basso grado e verso il traffico cellulare fra periferia e cervello. Cambia anche la definizione di finestra di intervento: non più solo il periodo che precede la diagnosi, ma un intervallo biologico delimitato, quello in cui la microglia inizia a comportarsi come una popolazione dal midollo osseo appena arrivata.
Perché conta per gli 1,2 milioni di italiani con demenza
In Italia circa 1,2 milioni di over 65 convivono con una forma di demenza, secondo l'Osservatorio dell'Istituto Superiore di Sanità Il portale demenze di EpiCentro ISS; fra il 50 e il 60% dei casi è Alzheimer. Le stime della Federazione Alzheimer Italia indicano un aumento del 54% entro il 2050, con circa 2,2 milioni di persone colpite. La direzione indicata dall'atlante, bersagliare microglia e ritmi circadiani e non solo la placca amiloide, offre un secondo binario alla ricerca farmacologica finora concentrata quasi solo sui neuroni.
C'è anche una ricaduta sulla ricerca italiana: i dati grezzi del consorzio sono pubblici, quindi utilizzabili senza costi di sequenziamento da laboratori accademici. Un vantaggio non da poco per un Paese in cui la crescita della spesa in ricerca e sviluppo resta trainata dagli atenei più che dalle imprese, e in cui altre linee di evidenza mostrano quanto anche la difficoltà economica prolungata acceleri l'invecchiamento cerebrale.
Il consorzio ha annunciato l'obiettivo di arrivare a circa 10.000 cervelli sequenziati. Se ci riuscirà, la finestra dei 60 anni potrebbe diventare, in pochi anni, il vero punto di intervento clinico per Alzheimer e demenze correlate.