Fibrosi cistica, un nuovo approccio punta alle varianti genetiche finora “inermi” ai farmaci

La mutazione CFTR 1717-1G>A è una variante che altera il sito di splicing dell'RNA e non risponde ai farmaci modulatori attualmente approvati, come Trikafta, che agiscono sulla proteina difettosa post-sintesi. Questo difetto causa la produzione di una proteina CFTR troncata o assente; pertanto, non esistono terapie farmacologiche efficaci per i pazienti portatori di questa mutazione, presente con maggior frequenza nelle aree del nord Italia, Francia e Belgio. La fibrosi cistica è una malattia genetica grave dovuta a mutazioni nel gene CFTR, che codifica un canale di trasporto del cloro essenziale per la funzione dell'epitelio di polmoni e altri organi. Nell'ultimo decennio, i modulatori hanno rivoluzionato le cure per molte mutazioni, ma non per questa specifica variante genetica. Per superare questo limite, un gruppo di ricercatori dell'Università di Trento ha sfruttato la tecnica dell'adenine base editing (ABE), una tecnologia derivata da CRISPR-Cas9 che permette di correggere puntualmente una singola base nel DNA senza tagliare entrambi i filamenti. In particolare, è stata utilizzata la versione ABE9 combinata con SpRY, una variante di Cas9 dotata di maggiore flessibilità nella selezione del sito bersaglio. Questo innovativo approccio consente di trasformare un'adenina in guanina, correggendo direttamente la mutazione 1717-1G>A nel DNA e ripristinando correttamente il sito di splicing a livello genetico. I risultati ottenuti sono promettenti: dopo diverse fasi di ottimizzazione, la correzione nelle cellule epiteliali bronchiali primarie di pazienti ha raggiunto circa il 13%, superando la soglia del 10% ritenuta sufficiente per un beneficio clinico. Il recupero della funzione del canale CFTR è stato dimostrato sia nei modelli in coltura aria-liquido sia in organoidi intestinali tramite il test funzionale FIS. Nonostante questi risultati incoraggianti, la ricerca è ancora in fase preclinica: sono necessari ulteriori studi in vivo per valutare la sicurezza, la consegna efficace del sistema editor e l'efficacia terapeutica prima di possibili applicazioni cliniche.