Il motore dell'aggressività di uno su sei tumori umani si nasconde in piccoli anelli di DNA che si muovono al di fuori dei cromosomi. Si chiamano ecDNA (extrachromosomal DNA), e uno studio italiano pubblicato su Molecular Cell il 30 aprile 2026 mostra che si formano molto più facilmente del previsto: non solo a seguito di gravi rotture della doppia elica, ma anche da lesioni ordinarie a un singolo filamento.
Gli ecDNA e il cancro: presenti in uno su sei tumori
Gli ecDNA sono frammenti circolari di DNA che si staccano dai cromosomi e replicano in modo autonomo dentro le cellule tumorali. Questi anelli di DNA extracromosomici contengono spesso copie extra di geni oncogenici, acceleratori della divisione cellulare che, moltiplicati, permettono al tumore di evolversi velocemente e aggirare i farmaci. La resistenza ai trattamenti in oncologia dipende spesso proprio da questo meccanismo.
I numeri sono già significativi. Un'analisi del 2024 su 14.778 campioni tumorali di 39 tipi diversi ha trovato ecDNA nel 17,1% dei casi. Nei tumori più aggressivi, come il glioblastoma, il sarcoma e i carcinomi esofageo e ovarico, la frequenza supera quella media. Questi dati mostrano che gli ecDNA non sono una rarità: sono presenti in circa uno su sei pazienti oncologici e sono associati a prognosi peggiori.
La plasticità del genoma umano, già documentata da scoperte nel DNA dei primati che stanno riscrivendo la comprensione dell'evoluzione, trova negli ecDNA uno dei suoi meccanismi più insidiosi. Ma finora mancava una risposta chiara su come questi anelli si formassero con tanta frequenza.
La scoperta IFOM: le i-loops generano ecDNA da lesioni ordinarie
Finora la scienza riteneva che gli ecDNA nascessero esclusivamente da rotture doppie del DNA, eventi gravi in cui entrambi i filamenti della doppia elica vengono tagliati. Lo studio condotto dal gruppo coordinato da Ylli Doksani all'IFOM (Istituto Airc di Oncologia Molecolare di Milano) ribalta questa convinzione: gli ecDNA possono generarsi anche da lesioni a singolo filamento, attraverso strutture chiamate i-loops (intermediate loops).
Le i-loops si formano in corrispondenza di sequenze ripetute del genoma, le repetitive elements, durante eventi di replicazione o riparazione del DNA. Quando una lesione colpisce uno di questi tratti, la struttura intermedia che si crea può staccarsi e circolarizzare, dando origine a un frammento ecDNA. Lo studio porta la firma di Elia Zanella, Michele Giannattasio, Sara Bisi, Francesco Nicassio e Ylli Doksani, con la partecipazione del Center for Genomic Science dell'Istituto Italiano di Tecnologia di Milano.
Le lesioni a singolo filamento sono eventi molto più comuni delle rotture doppie. Questo significa che la finestra di formazione degli ecDNA nel corso della vita di una cellula tumorale è ben più ampia di quanto le stime precedenti indicassero. Il dato del 17,1% potrebbe riflettere solo una parte del fenomeno reale. Lo studio è stato pubblicato il 30 aprile 2026 su Molecular Cell, dove ha ottenuto la copertina del numero di aprile 202600237-6).
Diagnostica e terapie: due strade concrete
La scoperta del meccanismo delle i-loops apre due direzioni operative per la ricerca clinica. Sul fronte diagnostico, identificare le sequenze ripetute più vulnerabili alla formazione di i-loops permette di sviluppare test molecolari capaci di rilevare la presenza di ecDNA in stadio precoce. Studi preliminari hanno già trovato tracce di ecDNA circolante nel sangue dei pazienti, aprendo la via a diagnosi di liquid biopsy meno invasive.
Sul fronte terapeutico, gli ecDNA amplificano spesso geni che modulano la risposta immunitaria del tumore, rendendolo meno visibile al sistema immunitario del paziente. Bloccare la formazione delle i-loops o la replicazione degli oncogeni contenuti negli ecDNA sono obiettivi già esplorati da diversi gruppi internazionali. Il team IFOM, in collaborazione con il Center for Genomic Science dell'IIT, prevede di sviluppare questa direzione nei prossimi studi sperimentali.
Se il modello delle i-loops reggesse alla sperimentazione preclinica, il 17,1% oggi registrato potrebbe essere solo un punto di partenza. Per i pazienti con tumori resistenti, la possibilità di monitorare gli anelli di DNA extracromosomici nel sangue cambierebbe la traiettoria della cura.