Un team di ricerca italo-francese ha identificato una nuova sindrome genetica del neurosviluppo, causata da varianti con perdita di funzione in entrambe le copie del gene GIT1. Lo studio, pubblicato sulla rivista Brain dell'Oxford University Press, è stato condotto dall'IRCCS Oasi Maria SS. di Troina in collaborazione con l'Università degli Studi di Catania e l'IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma. La condizione è stata riconosciuta in nove pazienti di tre famiglie, due italiane e una francese, e si manifesta con microcefalia, alterazioni cerebrali alla risonanza magnetica, grave disabilità intellettiva, caratteristiche morfologiche riconoscibili del volto, ritardo della crescita intrauterina e bassa statura. I risultati identificano GIT1 come nuovo gene-malattia nell'uomo, ampliando l'elenco delle cause genetiche note di disabilità intellettiva ereditaria.
Dal caso clinico all'identificazione del gene
Il punto di partenza è il lavoro della dott.ssa Pinella Failla e dei colleghi dell'IRCCS Oasi di Troina, che seguivano una numerosa famiglia consanguinea con più persone affette da disabilità intellettiva. Casi analoghi sono emersi in una seconda famiglia italiana seguita nello stesso istituto e, attraverso il confronto con altri ricercatori, in una famiglia francese. Il prof. Marco Fichera, insieme ai biologi dei Laboratori di Genetica medica dell'Oasi di Troina e del Policlinico G. Rodolico-San Marco di Catania, ha individuato la regione cromosomica coinvolta attraverso una mappatura estesa all'intero genoma con analisi di linkage. Il sequenziamento dell'esoma ha poi portato al gene GIT1, la cui candidatura è stata confermata indipendentemente anche dal gruppo di Roma.
Rac1 e il modello zebrafish confermano il meccanismo
Il contributo del dott. Marco Tartaglia e del suo gruppo all'IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma ha spostato la ricerca dal dato genetico al meccanismo biologico. Gli studi funzionali in vitro e in vivo su modello zebrafish hanno confermato il ruolo causale delle varianti patogenetiche di GIT1. La perdita di funzione del gene riduce l'attività della proteina Rac1 e altera la dinamica del citoscheletro, la struttura che regola forma, adesione e movimento delle cellule. Nel modello animale sono emerse alterazioni dello sviluppo coerenti con il quadro clinico osservato nei pazienti, un dato che rafforza il legame tra la variante genetica e i sintomi. La caratterizzazione molecolare pone le basi per interpretare in modo mirato varianti finora considerate di significato incerto in altri pazienti con disabilità intellettiva.
Il progetto rientra nelle attività di ricerca dedicate ai pazienti pediatrici orfani di diagnosi della Rete IDEA, la rete pediatrica degli IRCCS finanziata dal Ministero della Salute e sostenuta dal Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza - Italia Domani. Un ruolo importante ha avuto anche la piattaforma di ricerca congiunta tra l'Università degli Studi di Catania e l'IRCCS Oasi di Troina. Prima di questo studio, i quadri clinici osservati nei nove pazienti erano rimasti senza una diagnosi genetica precisa. L'inserimento di GIT1 nel novero dei geni-malattia noti nell'uomo consente ora di sottoporre a test genetico altri pazienti con quadri clinici sovrapponibili, migliorando la consulenza alle famiglie e la presa in carico clinica.