Per quarant'anni i laboratori hanno provato a coltivare in vitro i neuroni del tronco encefalico partendo dalle stesse cellule staminali usate per la corteccia. Non ci è riuscito nessuno. Lo studio di Stanford Medicine pubblicato il 18 settembre 2026 su *Nature Neuroscience* spiega perché: la cromatina delle due popolazioni progenitrici che daranno origine al cervello anteriore e posteriore è configurata in modo incompatibile fin dalla gastrulazione. Il cervello umano ha due origini che non si toccano mai.
Otx2 e Gbx2, due geni per due destini che non si incrociano
Il gruppo diretto da Kyle Loh, con Carolyn Dundes e Rayyan Jokhai primi autori, ha seguito su embrioni di topo la genesi del sistema nervoso centrale nei primissimi giorni dopo il concepimento. Ha identificato due popolazioni di cellule progenitrici che non si sovrappongono mai. La prima esprime il gene Otx2 e darà origine a prosencefalo e mesencefalo, la sede del linguaggio, del ragionamento astratto e della coscienza. La seconda esprime Gbx2 e produce esclusivamente il rombencefalo, cioè il tronco encefalico che regola battito cardiaco, respirazione, sonno, deglutizione e i muscoli di volto e gola.
Non un ramo che si stacca da un albero comune, come i manuali di embriologia sostengono da decenni, ma due percorsi paralleli che corrono in modo indipendente fin dalla gastrulazione. Il vecchio modello del progenitore unico del cervello, insegnato in tutti i corsi di medicina, biologia e biotecnologie, non regge più.
Il freno era nella cromatina, non nel protocollo
Il vero contributo dello studio non sta nell'aver mappato i due geni, ma nell'aver spiegato perché quattro decenni di protocolli hanno fallito. Il team ha esaminato la cromatina, cioè l'impacchettamento del DNA che decide quali geni una cellula può leggere e quali restano chiusi, in entrambe le popolazioni progenitrici. Il risultato è netto: l'ectoderma neurale anteriore (futuro prosencefalo e mesencefalo) e quello posteriore (futuro rombencefalo) hanno configurazioni cromatiniche fondamentalmente diverse.
Ciascun progenitore è chiuso a chiave nel proprio destino fin dai primi stadi embrionali, come viaggiatori su binari paralleli che non si incrociano. I tentativi passati di convertire cellule del prosencefalo in cellule del rombencefalo agivano su un sistema biologicamente impossibile: la cromatina non lo permetteva. È questa la ragione, mai identificata prima, del muro sperimentale che ha bloccato per decenni lo studio delle malattie del tronco encefalico sui neuroni umani effettivamente colpiti. Aver isolato la via Gbx2 e mappato l'epigenetica del rombencefalo consente ora, per la prima volta, di partire da cellule staminali pluripotenti umane e ottenere motoneuroni funzionali del tronco encefalico in laboratorio. Le nuove cellule mostrano tutti i tratti di autenticità: potenziali d'azione elettrici e produzione delle proteine tipiche dei segmenti che controllano deglutizione e muscoli facciali.
550 milioni di anni di cervello a due velocità
Il gruppo di Loh ha poi verificato che lo stesso schema a doppia origine compare in polli, pesci zebra e persino negli acorn worms, invertebrati marini che condividono con l'uomo un antenato comune vissuto circa 550 milioni di anni fa. Nelle meduse, separate dalla nostra linea evolutiva da 600 a 700 milioni di anni, i due sistemi nervosi restano collocati alle estremità opposte del corpo. Nell'uomo si sono avvicinati fino a occupare lo stesso spazio anatomico, senza mai fondersi davvero.
La lettura di Loh è che l'evoluzione non ha disegnato un cervello unico e integrato, ma ha spinto insieme due sistemi nervosi già esistenti, mantenendone separati sviluppo, genetica ed epigenetica. Un'architettura probabilmente meno efficiente di un cervello unico ma imposta dalla biologia dell'embrione. Anche gli studi comparativi sugli animali confermano che il cervello segue schemi antichi e stabili, come mostrano le ricerche sul modo in cui i cani segmentano le parole.
Che cosa cambia per la formazione e per la ricerca clinica
La ricaduta più immediata è didattica: i manuali di embriologia e neurobiologia usati nei corsi di medicina, biologia e biotecnologie vanno riscritti nella parte iniziale sullo sviluppo del sistema nervoso centrale. Il modello del progenitore unico è superato. La biologia del cervello si legge sempre più a scala di singola cellula, come mostrano anche le mappe cellulari di scala massiva sull'invecchiamento cerebrale.
Sul fronte clinico, i motoneuroni del rombencefalo ottenuti in coltura permettono di testare farmaci direttamente sul tipo di cellula colpito dall'atrofia muscolare spinale (SMA), prima causa genetica di morte nei bambini sotto l'anno di vita, e dalla sclerosi laterale amiotrofica (SLA), diagnosticata di norma fra i 40 e i 70 anni. Molte molecole promettenti nei modelli animali si sono fermate al primo trial umano proprio per l'assenza di un modello cellulare umano su cui verificarne l'effetto. Per la ricaduta italiana sui gruppi di ricerca e sui centri clinici che seguono SLA e SMA, resta il quadro tracciato nella ricostruzione sulle implicazioni per SLA e SMA in Italia.
Il prossimo passo dei laboratori sarà usare quelle cellule per capire quali farmaci mantengono attivi i motoneuroni della deglutizione e della respirazione, i primi a cedere in entrambe le malattie. Il testo integrale del comunicato ufficiale, con dettagli su metodi e collaborazioni, è consultabile nella presentazione della ricerca su Stanford Medicine.