L'85% dei nucleosomi nelle cellule porta sezioni di DNA parzialmente accessibili, sfidando cinquant'anni di biologia molecolare. Uno studio pubblicato su Nature il 29 aprile 2026 ha identificato 14 stati strutturali distinti in queste strutture proteiche, demolendo il modello binario acceso/spento che ancora oggi si trova nei manuali di biologia.
Il DNA nel nucleo: da interruttori a mixer
Ogni cellula umana comprime oltre 1,80 metri di DNA in un nucleo invisibile a occhio nudo. Per riuscirci, il DNA si avvolge attorno a complessi proteici chiamati nucleosomi, formati da otto proteine istoniche. Il modello dominante degli ultimi cinquant'anni descriveva questo meccanismo come un sistema binario: DNA avvolto uguale gene spento, DNA libero uguale gene attivo.
Il gruppo guidato da Vijay Ramani dei Gladstone Institutes e da Hani Goodarzi dell'Arc Institute, entrambi affiliati all'Università della California di San Francisco, ha messo in discussione questa certezza usando IDLI (Iteratively Defined Lengths of Inaccessibility), uno strumento computazionale basato sull'intelligenza artificiale. IDLI si sviluppa a partire dalla tecnologia SAMOSA, già creata dallo stesso laboratorio, che per la prima volta aveva localizzato singole molecole di DNA lungo le fibre di cromatina: il nuovo strumento analizza la struttura interna di ogni complesso proteico, cercando zone più o meno accessibili lungo la fibra.
Quattordici stati, non due: cosa ha rilevato l'AI
Applicando IDLI a cellule staminali embrionali di topo, i ricercatori hanno rilevato che più dell'85% dei nucleosomi presenta una forma di distorsione: tratti di DNA accessibili all'interno di una struttura che non è semplicemente aperta o chiusa. Le distorsioni non sono casuali: sono programmate con precisione dalla cellula stessa, secondo 14 stati strutturali distinti, ciascuno associato a livelli diversi di attività genica.
'Prima di questa scoperta, la nostra comprensione della cromatina era come leggere un testo che avesse solo suono e silenzio,' ha dichiarato Goodarzi. 'Ora possiamo vedere che è molto più sfumata. Ci sono lettere e parole, e abbiamo scoperto un nuovo tipo di grammatica che le governa.' Per Ramani, il cambio di paradigma si traduce così: i geni non sono accesi o spenti come un interruttore, ma modulati come il volume di un mixer.
Gli stessi schemi di distorsione sono stati confermati in cellule staminali umane differenziate verso un destino epatico e in cellule del fegato di topo. I fattori di trascrizione, proteine responsabili dell'attivazione genica, plasmano direttamente la conformazione di questi complessi: rimuovendo il fattore FOXA2 dalle cellule, i modelli di distorsione sono cambiati in modo coerente e prevedibile. Strumenti AI come IDLI, costruiti su architetture computazionali simili a quelle che animano i processori specializzati di nuova generazione come il chip Ironwood di Google per applicazioni di intelligenza artificiale, stanno diventando il motore di scoperte in biologia fondamentale.
Cancro, invecchiamento e i prossimi passi
I 14 stati non sono un dettaglio tecnico fine a se stesso. Molte malattie complesse, tumori, disturbi neurodegenerativi, processi di invecchiamento, non derivano da un singolo gene difettoso, ma da piccoli sbilanciamenti distribuiti su molti programmi cellulari. Un gene che dovrebbe essere completamente spento, ma viene letto anche solo al 20% della sua capacità normale, può avere conseguenze patologiche rilevanti.
'Questi sono esattamente gli stati che risultano cruciali per le malattie,' spiega Ramani. 'La maggior parte delle patologie complesse ruota attorno alle graduazioni: forse un gene è attivo ma a metà del livello normale, o forse è attivo nel tipo cellulare sbagliato.' La struttura della cromatina cambia in modo prevedibile con l'invecchiamento, e alcune di queste modificazioni sembrano reversibili. Come l'analisi del DNA antico degli europei preistorici ha rivelato dettagli nascosti sul loro aspetto, la mappatura della cromatina potrebbe in futuro leggere l'età biologica di un tessuto con precisione inedita.
Non esistono ancora applicazioni cliniche pronte: la scoperta resta concettuale e tecnica, e dovrà essere estesa a più tessuti e condizioni patologiche. IDLI offre però una mappa più fine del momento in cui la cellula decide quali istruzioni genetiche leggere, lo stesso tipo di progresso che in astronomia ha permesso di identificare galassie ultra-diffuse prima invisibili agli strumenti tradizionali: strumenti migliori che rivelano strutture sempre esistite ma mai viste.
Il passaggio da due stati a quattordici nella regolazione della cromatina non è solo un aggiornamento tecnico: ridefinisce la grammatica con cui le cellule leggono il proprio genoma. Capire come questa grammatica si altera nelle malattie potrebbe cambiare la diagnosi delle patologie complesse nei prossimi anni.