Un composto sviluppato all'Università del Texas ad Austin uccide le cellule tumorali costringendole a consumare zucchero fino allo sfinimento, mentre chiude loro la via di riserva basata sui grassi. I risultati, pubblicati su Nature Chemical Biology, arrivano dopo un secolo di tentativi falliti di sfruttare farmacologicamente l'effetto Warburg.
Non una molecola, due
Il farmaco, siglato XJ-4-85, è quello che i chimici classificano come electrophile-drug conjugate, il cugino intracellulare degli antibody-drug conjugate già in clinica contro i tumori HER2-positivi. La prima parte si aggancia in modo covalente al sito K677 dell'enzima fosfofruttochinasi PFKL (forma epatica), ne stabilizza la conformazione tetramerica attiva e spinge la cellula ad accelerare la scomposizione del glucosio. Nella stessa reazione viene rilasciato dentro la cellula un secondo composto, un inibitore selettivo della carnitina palmitoiltransferasi 2 (CPT2), l'enzima con cui le cellule bruciano acidi grassi quando il glucosio non basta. Risultato: la cellula tumorale accelera il consumo di glucosio, resta a corto di ATP e non riesce a passare al piano B lipidico. Lo studio Nature Chemical Biology sul PFKL activator descrive il meccanismo in colture di melanoma, leucemia, seno, polmone, fegato, neuroblastoma e su topi con melanoma.
Cent'anni di flop clinici sull'effetto Warburg
Che i tumori consumino glucosio a velocità sproporzionata è noto dal 1924, quando Otto Warburg lo dimostrò in laboratorio. Warburg vinse il Nobel per la Medicina nel 1931 e da allora la glicolisi tumorale è una delle vulnerabilità più studiate del cancro, con circa 18.000 articoli pubblicati fra il 2000 e il 2015. In clinica, però, il bilancio è impietoso. Il 2-deossiglucosio, analogo del glucosio, è stato spinto in un trial FDA di fase 1 sul 2-deossiglucosio in tumori solidi terminato per tossicità non specifica e arruolamento lento. L'IACS-010759, che blocca la catena respiratoria mitocondriale, e il devimistat, che attacca il ciclo di Krebs, hanno entrambi mancato gli endpoint dei trial pivotali. La ragione ricorrente è chimica prima che clinica: la glicolisi non è un'anomalia esclusiva delle cellule tumorali, la usano anche i linfociti attivati, la retina e i globuli rossi. Spegnerla in blocco significa colpire ovunque. Il gruppo di Cambronne e Hsu ribalta la logica: non inibisce la glicolisi, la accende in modo covalente sul solo PFKL, e usa quell'attivazione come cavallo di Troia per rilasciare il secondo farmaco soltanto dentro le cellule dove la prima testa ha già agganciato l'enzima. È lo stesso principio degli antibody-drug conjugate, tradotto dai bersagli di superficie a quelli intracellulari.
Dal topo alla persona, cosa aspettarsi
La molecola ha ucciso in coltura sei tipi di cellule tumorali umane, dal melanoma alla leucemia fino a seno, polmone, fegato e neuroblastoma, ed è stata testata in vivo su topi con melanoma. È il minimo per pubblicare su Nature Chemical Biology, ma è distante dalla pratica clinica: in oncologia solo il 5% circa delle molecole preclinicamente promettenti arriva all'approvazione, e il tragitto medio da fase 1 a fase 3 dura circa dieci anni. Come mostra la svolta FDA sul primo collirio per la presbiopia, anche farmaci con meccanismo pulito impiegano anni fra la prova di concetto e la commercializzazione. Prima di provarlo sull'uomo, gli autori dovranno documentare la selettività verso il fegato sano (dove PFKL è fisiologicamente espresso), la dose massima tollerata e i meccanismi di resistenza. Il valore vero della pubblicazione non è quindi un farmaco pronto, ma la prima dimostrazione che la chimica degli electrophile-drug conjugate funziona su un enzima intracellulare come PFKL. Se il metodo regge, è una piattaforma: qualunque coppia enzima-carico che si comporti come K677/CPT2 può essere ricomposta a piacere.
Nel frattempo la biologia del glucosio riserva sorprese anche altrove: il recente ritrovamento dell'eritrulosio, primo zucchero di origine cosmica ha costretto a riscrivere alcune teorie prebiotiche. Il prossimo passo tecnico dichiarato dal laboratorio Hsu è ridurre la reattività off-target dell'elettrofilo prima di depositare la domanda IND presso la FDA.