* La proteina Trpm8: il sensore biologico del freddo * Come è stata ripresa in azione * Il ruolo di David Julius e il legame con il Nobel * Verso nuove terapie per l'allodinia da freddo * Proteine sotto la lente: una stagione d'oro per la biologia strutturale
La proteina Trpm8: il sensore biologico del freddo {#la-proteina-trpm8-il-sensore-biologico-del-freddo}
Quando afferriamo un cubetto di ghiaccio o sentiamo il brivido fresco del mentolo sulla lingua, dietro quella sensazione apparentemente semplice si nasconde un sofisticato meccanismo molecolare. Il protagonista si chiama Trpm8, una proteina-recettore incastonata nelle membrane delle cellule nervose, capace di tradurre uno stimolo fisico, il calo di temperatura, in un segnale elettrico che il cervello interpreta come "freddo".
Fino a oggi sapevamo che esisteva, sapevamo dove si trovava, ma non l'avevamo mai vista lavorare. Ora un gruppo di ricercatori dell'Università della California a San Francisco (UCSF) è riuscito nell'impresa: ha attivato la proteina Trpm8 e l'ha fotografata nel momento esatto in cui cambia forma per aprire il suo canale ionico. Lo studio, pubblicato sulla rivista Nature, segna un punto di svolta nella comprensione della percezione del freddo e, potenzialmente, nella cura di alcune forme di dolore cronico.
Come è stata ripresa in azione {#come-è-stata-ripresa-in-azione}
Il cuore tecnico della ricerca risiede in due strumenti oggi fondamentali per la biologia strutturale: la criomicroscopia elettronica (cryo-EM) e la spettrometria di massa. La prima consente di congelare istantaneamente campioni biologici e osservarli a risoluzioni quasi atomiche, senza bisogno di cristallizzarli. La seconda identifica con precisione le componenti chimiche della proteina e i suoi stati conformazionali.
Combinando queste tecniche, il team californiano ha ottenuto immagini ad altissima risoluzione di Trpm8 in diversi stadi di attivazione. Un risultato tutt'altro che scontato. Le proteine di membrana sono notoriamente difficili da isolare e stabilizzare: tendono a perdere la loro struttura una volta estratte dall'ambiente lipidico naturale. Il fatto di averle colte "in flagrante", mentre si aprono in risposta al freddo o al mentolo, rappresenta una conquista metodologica oltre che scientifica.
Stando a quanto emerge dallo studio, la proteina funziona come una sorta di cancello molecolare. Quando la temperatura scende sotto una certa soglia, o quando una molecola di mentolo si lega a un sito specifico, Trpm8 cambia conformazione e lascia passare ioni calcio e sodio all'interno della cellula nervosa. È questo flusso ionico a generare l'impulso elettrico che viaggia fino al cervello.
Il ruolo di David Julius e il legame con il Nobel {#il-ruolo-di-david-julius-e-il-legame-con-il-nobel}
La ricerca porta la firma del laboratorio di David Julius, neuroscienziato della UCSF insignito nel 2021 del premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina insieme ad Ardem Patapoutian. Il riconoscimento era arrivato per le scoperte sui recettori della temperatura e del tatto, un filone di indagine che Julius coltiva da oltre vent'anni.
Già nel 1997, il suo gruppo aveva identificato il recettore TRPV1, il canale ionico che si attiva con il calore e la capsaicina (la sostanza piccante del peperoncino). La caratterizzazione di Trpm8, il suo "gemello" dedicato al freddo, era il tassello mancante. Con questo nuovo studio su Nature, il quadro si completa: ora abbiamo immagini dettagliate di entrambi i recettori termici principali del corpo umano.
Come sottolineato dallo stesso Julius in una nota dell'ateneo californiano, "vedere la proteina mentre si attiva ci dà informazioni che nessun esperimento funzionale poteva fornire. È come passare dall'ascoltare un'orchestra dietro un muro a vederla suonare sul palco".
Verso nuove terapie per l'allodinia da freddo {#verso-nuove-terapie-per-lallodinia-da-freddo}
La ricaduta clinica più promettente riguarda l'allodinia da freddo, una condizione in cui stimoli normalmente innocui, come una brezza leggera o il contatto con una superficie appena fresca, vengono percepiti come dolorosamente gelidi. Ne soffrono pazienti con neuropatie periferiche, soggetti sottoposti a chemioterapia e persone affette da alcune patologie autoimmuni.
Finora le opzioni terapeutiche erano limitate e poco mirate. Ma conoscere l'esatta struttura tridimensionale di Trpm8 nei suoi diversi stati apre la porta alla progettazione di farmaci su misura, molecole capaci di bloccare selettivamente il canale quando è iperattivo senza interferire con la normale percezione termica. È il principio della farmacologia strutturale: se conosci la serratura nei minimi dettagli, puoi costruire la chiave giusta.
Le nuove terapie per il dolore da freddo potrebbero dunque rappresentare un'alternativa agli analgesici generici e, in prospettiva, ridurre la dipendenza da oppioidi nei pazienti con dolore cronico neuropatico. Un obiettivo che la comunità medica internazionale insegue da tempo.
Proteine sotto la lente: una stagione d'oro per la biologia strutturale {#proteine-sotto-la-lente-una-stagione-doro-per-la-biologia-strutturale}
Questo studio si inserisce in una fase straordinariamente fertile per la ricerca sulle proteine sensoriali e strutturali. La criomicroscopia elettronica, che nel 2017 valse il Nobel per la Chimica a Jacques Dubochet, Joachim Frank e Richard Henderson, continua a regalare scoperte di prima grandezza. Non è un caso che, proprio grazie a tecniche analoghe, un altro gruppo di ricerca sia riuscito di recente a chiarire la Scoperta la Struttura della Proteina Pink1: un Passo Avanti nella Ricerca sul Parkinson, aprendo nuovi scenari nella lotta alle malattie neurodegenerative.
La convergenza tra strumenti di imaging sempre più potenti, intelligenza artificiale per la predizione delle strutture proteiche (si pensi ad AlphaFold) e competenze biochimiche avanzate sta ridisegnando i confini del possibile. Ogni proteina "catturata" nel suo stato funzionale è un pezzo in più del mosaico che descrive come funziona, e talvolta come si guasta, il corpo umano.
Per la UCSF di San Francisco, la pubblicazione su Nature conferma il ruolo di polo d'eccellenza mondiale nella ricerca sui meccanismi sensoriali. Per la comunità scientifica, è un promemoria: dietro sensazioni banali come sentire freddo si celano architetture molecolari di complessità stupefacente. E comprenderle fino in fondo può fare la differenza tra il dolore e il sollievo.